• Imprimeix

«La nova diana terapèutica que hem identificat obre la porta a fàrmacs més efectius per tractar l’alcoholisme»

Un estudi en ratolins coliderat per la Universitat Pompeu Fabra (UPF) ha permès detectar un gen clau que explica la vulnerabilitat a l’addicció a l’alcohol. El gen Gpr88, relacionat amb el mecanisme de recompensa de secreció de dopamina activat pel consum d’alcohol, es pot convertir en l’objectiu per a una nova generació de fàrmacs per combatre una addicció que pot afectar fins al 8 % de la població arreu del món. En parlem amb l’investigador Rafael Maldonado, cap del Laboratori de Neurofarmacologia de la UPF i responsable de l’estudi.

31/05/2018 11:05
R138_UNI_Entrevista_gen_alcoholisme

Rafael Maldonado, cap del Laboratori de Neurofarmacologia de la UPF i responsable de l’estudi

Què els va impulsar a posar el focus sobre el gen Gpr88?

Diverses dades ens demostraven que la supressió d’aquest gen provocava una sèrie de canvis en el comportament dels animals relacionats amb la recerca de droga. Unes modificacions que es traduïen en hiperactivitat i augment de les conductes de risc, un quadre amb similituds amb les característiques de personalitat d’un humà amb tendència a la recerca de drogues. Basant-nos en aquestes dades vam elaborar una hipòtesi centrada en l’addicció a l’alcohol, l’única droga que actua a través de mecanismes molt inespecífics. El nostres supòsits van ser: què passa si eliminem aquest gen? Quina és la motivació dels ratolins respecte d’aquesta droga? Què provoca la droga a l’animal en absència del gen?

Com van dissenyar el plantejament de l’estudi?

L’estudi s’ha desenvolupat en col·laboració amb el Douglas Mental Health Institute de Montreal. Des del Laboratori de Neurofarmacologia de la UPF vam analitzar el comportament de ratolins en models d’autoadministració d’alcohol, que consisteixen en caixes d’aprenentatge on els animals han de realitzar conductes actives per aconseguir una dosi d’alcohol, un comportament molt semblant al que es dona en el cas dels humans. Ens vam adonar que els ratolins sense el gen Gpr88 estaven més motivats per aconseguir alcohol que els animals normals. Un patró que es repetia tant en el cas de l’administració de quantitats moderades com elevades d’alcohol, aproximadament equivalents en humans a copes de vi o de combinats d’alta graduació. Després d’aquest primer pas, l’interrogant que ens vam plantejar a continuació va ser intentar entendre per què tenia lloc aquest comportament. Aquí vam treballar sobre models més simples: què passa si donem exactament la mateixa quantitat d’alcohol a un animal que té la mutació i a un que no la té? Va ser aleshores quan ens vam adonar que en el cas de l’animal amb mutació es produïa un efecte reforçant de la droga menys fort.

Com va ser possible mesurar-ho?

Gràcies a un test clàssic de condicionament espacial i controlant el circuit del reforç de secreció de dopamina en el nucli accumbens de l’estructura del sistema límbic. Vam constatar que l’animal sense el gen alliberava menys dopamina i que, per tant, requeria una dosi d’alcohol més elevada per aconseguir el mateix efecte plaent de reforç. El ratolí modificat genèticament no només consumeix més alcohol, sinó que està més motivat per buscar-ne i, per tant, és més propens a convertir-se’n en addicte.

La supressió del circuit de recompensa de secreció de dopamina que ens ha descrit podria causar la supressió de l’incentiu per consumir alcohol?

Efectivament i, de fet, els dos tractaments per combatre l’alcoholisme més emprats actualment van en aquesta línia de reducció total del circuit del reforç. I val a dir que amb una eficàcia limitada. Si parlem de possibilitats terapèutiques, ens trobaríem davant d’una nova diana amb què aconseguiríem l’objectiu de disminuir l’efecte plaent de l’alcohol per via d’un mecanisme totalment diferent.

Aquests descobriments es poden traduir a mitjà termini en fàrmacs efectius per superar l’addicció a l’alcoholisme?

Parlar de qualsevol mena de termini seria una pura especulació, però evidentment creiem que la troballa d’aquest nou mecanisme de modulació de l’efecte reforçant de l’alcohol ens obre portes per desenvolupar nous fàrmacs. Ara mateix estem orfes de tractaments per a l’alcoholisme i els que tenim a l’abast mostren una eficàcia limitada. No podem comparar les teràpies contra l’alcoholisme amb els tractaments, per exemple, en casos d’addicció a l’heroïna, que disposen de fàrmacs substitutius amb una eficàcia ben demostrada. Tenim la necessitat de treballar en nous fàrmacs i la identificació d’aquesta diana ens permet ser optimistes. De fet, ja hi estem treballant.

La ciència ha demostrat la predisposició genètica a patir alcoholisme?

Com en el cas d’altres addiccions, hi ha un component genètic important en la predisposició a l’alcoholisme. Cal que pensem que al nostre país l’exposició a l’alcohol és pràcticament del 90 % de la població i que, afortunadament, només un percentatge força reduït (al voltant del 8 %) en pot desenvolupar l’addicció. El problema de la predisposició genètica és que són tants els gens que hi influeixen, que, ara per ara, en sabem poca cosa. Per exemple, sabem que en el cas de l’alcohol hi estan relacionats gens que tenen a veure amb la cinètica de l’alcohol, és a dir, com el metabolitzem.

I en el cas de la resistència o la vulnerabilitat als efectes de l’alcohol, també s’hi detecta una vessant genètica?

És cert que detectem un component genètic que hi influirà, però recordem que en qualsevol addicció hi participen la droga mateixa, un component individual que és genètic i epigenètic (els factors aliens que fan que un gen s’expressi o no), a banda de la personalitat adquirida i la influència ambiental. Quan s’ajunten la droga, la vulnerabilitat individual i el component ambiental és quan es pot generar aquesta greu malaltia que és l’addicció.